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PARP抑制剂遏制肿瘤增长,谈乳腺癌个体化放疗

2019-10-09 23:37

新联合法治疗晚期胰腺癌

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2017年8月11-12日,第九届上海国际放射肿瘤学会议在上海成功召开。本次会议由本次会议由复旦大学附属肿瘤医院、上海市抗癌协会主办,《中国癌症杂志》杂志社、上海市医学会肿瘤放射治疗专科分会、上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会协办。复旦大学附属肿瘤医院郭小毛教授、章真教授、俞晓立教授担任大会主席。肿瘤资讯特邀大会主席于金明教授为我们讲解乳腺癌个体化放疗。

局部晚期胰腺癌是一种十分复杂且难以治疗的疾病。目前,美国洛杉矶西奈塞缪尔奥斯钦综合癌症研究所的研究人员正在开发一种新颖、多级的临床试验治疗方法用于治疗此类癌症。

PARP抑制剂在临床展现出优异的数据。

PARP抑制剂——阻断某些细胞酶的物质——有望治疗由同源重组缺陷引起的癌症。但它们的作用被低估了,因为大多数临床测试并不能可靠地检测出HR。

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在所有实体肿瘤中,局部晚期胰腺癌生存期较低,整个病程累计5年存活率仅4%。迄今为止,还没有一种疗效显著的方法来改善治疗。

四款PARP抑制剂

令人鼓舞的是,哈佛医学院的科学家们已经开发出一种人工智能筛选系统——SigMA——他们声称该系统能够成功地“解读”出HR缺陷的分子特征,而且非常准确、高效,而且与现有的筛选方法相配合。

于金明教授

“为了延长患者的生存期以及更好的治疗效果,我们团队为局部晚期胰腺癌患者创建了一种联合的临床试验方案。”该研究所放射肿瘤学科室的放射肿瘤学家Richard Tuli博士说,“与此同时,我们也希望能鉴定出患者的生物标志物或者分子信号,也许这些标记物能够提示哪些患者有较好的治疗反应。”

美国FDA宣布,批准辉瑞公司抗癌药Talzenna(talazoparib)上市,用以治疗携带生殖系BRCA突变,HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

近日发表在《自然遗传学》杂志上的一篇报道对此进行了描述。

中国工程院院士,医学博士,博士生导师

Tuli及其团队进行的一项临床前研究于近期发表在《转化肿瘤学》杂志上。这项研究使用动物模型,评估了一种新颖的胰腺癌的治疗方法——联合放疗、化疗和药物治疗。

Talzenna成功当选为在美获批的第四款PARP抑制剂。

“精确医学的核心是找到可操作的遗传生物标志物,并使用针对相关癌症驱动途径的药物治疗患者。我们相信我们的算法可以极大地提高医生提供这种个体化治疗的能力。” 该研究的资深作者彼得·帕克(Peter Park)在一份声明中说,他是哈佛大学布拉瓦特尼克研究所生物医学信息学教授。

山东省医学科学院名誉院长

传统的放疗、化疗方法之所以会失败,是因为在其破坏胰腺癌肿瘤细胞DNA、杀灭肿瘤后,一种名为PARP的蛋白质会移动到损伤部位,对DNA断链进行修复,从而使癌细胞和肿瘤得以恢复生长及增殖,逃避治疗影响。

前3款PARP抑制剂为:奥拉帕利Olaparib、瑞卡帕尼Rucaparib和尼拉帕尼Niraparib。

“我们怀疑有更多没有BRCA突变的病人可以从PARP抑制剂中获益,但医生不知道他们是哪一种。我们的方法可能有助于消除这一鸿沟。”

山东省肿瘤医院院长 中国抗癌协会副理事长

鉴于此,研究人员把放射治疗与一种能够阻止PARP修复癌细胞的药物结合起来进行治疗。当用于实验小鼠身上时,这种治疗组合显示其能够延长生存期。目前,成功的研究结果使得临床试验得以开展,正在招募合格的患者。

而就在前几天奥拉帕利还被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资质,这将有望它在胰腺癌中的试验进度。

正如帕克和他的同事所解释的,PARP抑制剂通常用于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和其他BRCA基因突变的癌症患者。

中华放射肿瘤学专业委员会名誉主任委员

“目前我们正着手于一项首次在人体进行的试验——对患有局部晚期胰腺癌的患者联合应用PARP蛋白抑制剂、放射治疗以及化学治疗。”Tuli说道,这种临床试验治疗方法也许对其他类型肿瘤的患者有益。

PARP抑制剂原理

但并不是所有缺乏HR的病人都有BRCA突变,所以大多数标准的检测都没有发现。

中国抗癌协会放疗专业委员会主任委员

除了PARP抑制剂,研究人员正在寻找与DNA损伤相关的其他标志物,此类标志物可能是一种分子信号或一种生物标志物,用来预测患者的肿瘤将如何对治疗起反应,且能在不久的将来帮助引导个体化的治疗选择。

PARP(Poly ADP-ribose polymerase)是一种DNA修复酶,在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP抑制剂可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。

相比之下,SigMA可以识别HR缺陷的模式特征——被癌变畸形打乱的DNA成分中出现的模式——即使是在只分析一部分基因的临床试验中。

山东抗癌协会理事长

“个体化的生物标志物有助于更好地弄清患者怎样对治疗作出应答反应,这是研究个体化药物治疗方案的必需步骤。”塞缪尔奥斯钦综合癌症研究所主任、Phase One基金会主席Steven Piantadosi博士说,“把先进的以病人为中心的临床护理与扩大治疗选择、改善疗效的创新研究结合起来,是我们癌症研究所的目标,这对治疗极具挑战性的胰腺癌来说尤其正确。”

PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死(Synthetic Lethality) 概念获得批准上市的抗癌疗法。起初开发PARP抑制剂是用于增强化疗药物的疗效,后来主要针对DNA修复缺陷型癌症。

研究人员从数千个已完全测序的肿瘤基因组中挑选出一个语料库,并对该模型进行训练。之后,他们对730个全基因组测序分析的样本进行了性能测试。

中华肿瘤防治杂志等多家杂志主编或副主编

《中国科学报》 (2014-07-30 第6版 医道)

PARP和BRCA有着什么样的关系呢?

他们报告说,它在74%的时间里正确识别了样本——与目前算法检测缺乏HR癌细胞的30%到40%的正确率相比,这是一个改进——在随后的实验中,878个乳腺肿瘤样本来自于之前接受过基因检测的患者,它检测到23%的样品有HR缺乏的迹象。

肿瘤资讯:近年来,我国乳腺癌治疗的现状如何,作为乳腺癌的治疗手段之一,放射治疗在其中所处的位置如何?

首先,他们都负责修复细胞内DNA的损伤,当BRCA基因发生突变时,DNA修复功能损伤,这类细胞“叛变”为癌细胞,导致癌症的发生。

此外,它还成功地发现了其他类型癌症中先前未被识别的HR缺陷。

于金明教授:近年来,乳腺癌的治疗水平属于我们提高最快的几种肿瘤之一,此外还有前列腺癌等。对早期乳腺癌T1N0M0的患者,5年生存率已经高达99%,这是我们上海复旦大学附属肿瘤医院的一个结果。肿瘤治疗是一个综合治疗,乳腺癌是综合治疗的一个典范。乳腺癌的治疗包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗,甚至包括现在最热的免疫治疗。多年来,放射治疗在乳腺癌治疗中的地位一直是很巩固的。主要包括早期乳腺癌的保乳术后放疗,局部晚期乳腺癌的放疗以及晚期的姑息放疗。我认为放疗最大的贡献是对早期乳腺癌保乳以后的辅助放疗,这使得早期患者保留乳房成为可能。这是我们认为最骄傲的地方,也是放射治疗对早期乳腺癌最大的贡献。对于局部晚期的乳腺癌,放疗是一个非常重要的补充。但是不得不说,随着全身治疗快速的发展,如化疗,免疫治疗,靶向治疗的发展,放疗对于局部晚期乳腺癌患者的作用似乎有下降的趋势。这点坦率的讲,和早期乳腺癌不同,因为早期乳腺癌越来越多,早期乳腺癌的放疗地位越来越重要。但对于局部晚期的患者,随着全身治疗的飞速发展,放疗的地位似乎有所降低。今天我的讲课中也谈到了这个观点。对于晚期患者,也就是转移性,M1的乳腺癌患者,放射治疗也是非常重要的,可以改善患者的生存质量,患者的症状,这是非常重要的。乳腺癌的疗效判断有三个标准:第一,生存时间的延长;第二,局部控制率的提高;第三,生活质量的改善。所以我建议,对这些晚期的乳腺患者,我们的姑息治疗、放射治疗仍然是不可以忽视的。

在BRCA基因发生突变的癌细胞中,PARP尤为重要。一旦PARP修复酶发生抑制,癌细胞内DNA损伤便无法修复。当损伤积累到一定程度后,癌细胞只有“死路一条”。

他们说,SigMA发现的存在HR缺陷的乳腺癌细胞系,与没有这种缺陷的细胞相比,它们对PARP抑制剂的反应更好。

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PARP抑制剂对BRCA突变的癌细胞具有较高选择性杀伤,且不对正常细胞产生影响。

“在许多医院里,成千上万的癌症患者的基因图谱都是由基因面板绘制的。我们相信,我们的算法能够以更高的灵敏度检测潜在致癌缺陷的分子足迹,”该研究的第一作者、HMS生物医学信息系的博士后研究员Doga Gulhan在一份声明中说。

肿瘤资讯:本次会议您的讲课主题就是乳腺癌个体化放疗,“个体化放疗”的理念对于乳腺癌等肿瘤的治疗方式有何具体的改变和影响?

BRCA1/2蛋白是DNA双链断裂通过同源重组修复通路进行高保真修复的一种基本方式。BRCA1/2是重要的卵巢癌抑癌基因,肿瘤细胞若缺失BRCA1/2,其同源性重组修复功能就会出现损害,导致基因组不稳定,增加DNA突变的频率,并提高细胞对铂类等DNA损伤药物的敏感性,增加其疗效。

“这种测试的首要目标是帮助临床医生根据特定基因缺陷的缺失或存在来确定每个患者的最佳治疗方案。”

于金明教授:个体化放疗其实是精准放疗的一个重要的组成部分。乳腺癌的个体化放疗,我们一定要抛弃,摒弃原来传统的只依靠于临床和病理去做放疗。我们说现在所谈的个体化放疗是基于两个方面:一是基于患者的病理、影像、解剖的资料来选择放疗或不放疗;同时,还要加上另一些因素,就是分子的、生物的,包括一些一些基因的因素,去综合的考量,这也是当今放射治疗一个飞速的发展和进步。

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研究人员认为,每年大约有27万人被诊断出患有乳腺癌,其中估计有5%到10%的人患有BRCA缺陷,如果SigMA被纳入已经在医院使用的基因测试中,SigMA将使他们受益。

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合成致死效应

研究小组警告说,尽管SigMA不能检测出只有少量突变的癌症的HR缺陷,但它可以被训练在其他完全测序的基因组体上,以检测更多种类的突变。

肿瘤资讯:肿瘤科医生应该如何更新放疗学知识,更好的运用个体化放疗策略,来提高各科肿瘤的诊治水平?

在BRCA突变型肿瘤细胞中,同源重组修复功能丧失,使用PARP抑制剂后,单链DNA断裂损伤不能被修复,不断积聚,增加双链DNA断链的发生,DNA复制又停止,细胞毒性产生,导致合成致死,靶向杀死肿瘤细胞,发挥抗肿瘤作用,就是合成致死效应。下面让我们盘点一下,最新的试验数据。

“在过去的几个月里,我们与许多临床医生进行了交谈,我们已经开始了多项合作,根据我们的预测,更多的临床试验患者将获得这种药物。我们认为我们可以用这种计算方法对癌症治疗产生真正的影响。”

于金明教授:这个问题非常重要,因为我想肿瘤科医生,特别是乳腺癌医生,应当是一个系统工程。对乳腺癌,我一直赞赏一个词叫“全程管理”。我经常说,外科医生手术做得再漂亮,如果忽略了放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗,甚至免疫治疗,病人仍然是要失败的。所以,我们说作为一个临床医生,一个专家,你可以不从事某一个主要治疗手段,作为放疗科医生,你可以不去开刀,你可以不去化疗,但是你不可以不知道各种肿瘤治疗的进展,你不可以不知道乳腺癌治疗的指南、适应症是什么,这一定是一个系统工程。我们每一个医生,特别乳腺癌科医生,要全面了解肿瘤的临床、病理、分子、生物的特征,根据我们现有的国内的、国际的一些证据,去个体化的精准的考量乳腺癌的治疗原则。毕竟乳腺癌是恶性肿瘤,病人只有一次治疗机会。'

奥拉帕利

“算法的准确性会因癌症类型而异。但即使检出率不那么高,仍然会发现其他可能被遗漏的病例。这最终意味着为更多人提供更有针对性的治疗。”

AstraZeneca公司的奥拉帕利是第一个获得FDA批准的PARP抑制剂,2014年12月19日,FDA批准其用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者,就在前几天,还被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资格。

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昨天,ESMO欧洲肿瘤医学协会会议上,奥拉帕利在卵巢癌的3期试验代号SOLO1的实验结果也非常惊艳。

与安慰剂组相比,奥拉帕利组的无进展生存期显著延长,疾病进展或死亡风险降低了70%,安慰剂组中位无进展生存期只有13.8个月,奥拉帕利组在经过长达三年半的随访后,有60%患者没有出现疾病进展,41个月后仍有超过50%的患者没有疾病进展。除了疗效好以外,副作用还小,患者的依从性较高,常见的副作用主要是肠胃道反应,通常不严重,对患者生活质量影响较小。

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还有好消息是奥拉帕利上月就在国内上市。卵巢癌30年来首个靶向新药奥拉帕利国内开售!

新药Talzenna(talazoparib)

Talazoparib3期试验入组了431名的携带BRCA1/2胚系突变的晚期乳腺癌患者,按照2:1随机分组接受Talazoparib或标准单药化疗(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨)。Talazoparib组中位无进展生存期显著长于标准化疗组8.6个月 VS 5.6个月(HR 0.54; 95% CI; p<0.001);中位总生存期为22.3个月,长于标准治疗组的19.5个月;客观响应率显著高于标准化疗组(62.6% vs. 27.2%; 95% CI;P<0.001)。Talazoparib组和化疗组试验相关严重副作用发生率均为9%,主要症状分别为贫血和白血球减少;两组常见副作用发生率分别为55%和38%。

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中位无进展生存期和中位总生存期均长于标准化疗组

鲁卡帕尼

Clovis公司的PARP抑制剂鲁卡帕尼(Rucaparib)是最早推向临床试验的PARP抑制剂,该药也是第二个在美国上市的PARP抑制剂。2016年12月19日,Rucaparib被FDA批准用于治疗携带种系或体细胞BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌。

该上市批准依据的是一项106名患者的III期临床试验,患者接受600毫克每天的口服治疗,客观缓解率为54%,完全缓解9%,中位持续缓解时间为9.2个月。这些卵巢癌患者对铂类化疗药物的敏感性和对Rucaparib的敏感性高度一致,铂类敏感患者ORR为66%,铂类抵抗患者为25%,铂类难治性患者为0%。常见的副作用是恶心、疲劳、贫血等。

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尼拉帕尼

尼拉帕尼(Niraparib)于2017年3月27日被FDA批准上市,用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗。是第三个上市的PARP抑制剂,同时是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂,其没有BRCA变异限制,适用人群更为广泛。

在III期临床试验中(ENGOT-OV16/NOVA研究),招募490名对最近铂制剂化疗反应良好的卵巢癌复发患者,接受每日300毫克Niraparib治疗的患者,和安慰剂组相比,mPFS显著延长(Niraparib组21.0个月 vs 安慰剂组5.5个月)。和Olaparib和Rucaparib不同的是,Niraparib的临床实验不仅将BRCA突变的卵巢癌患者纳入组中,还选取了350例不携带BRCA突变患者,研究发现,这组患者中位PFS为9.3个月,安慰剂组为3.9个月,其中不携带BRCA突变但存在HRR缺陷的患者,Niraparib组中位无进展生存期为12.9个月,相比安慰剂组3.8个月明显改善。这表明,Niraparib不仅对BRCA突变的肿瘤具有合成致死效应,和其他DNA双链修复缺陷也形成合成致死。常见的3-4级不良反应为血小板减少、贫血以及中性粒细胞减少。

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