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什么基因让你容易满脸痘痘,中日医院联合牵头

2019-10-28 00:34

5月25日下午,药理二室李扬研究员邀请了费城儿童医院应用基因组学中心Zhi-Liang Wu博士在一号楼怡生厅做了一场精彩的报告,报告题目为神经系统疾病的个体化基因诊断(Personalized Genetic Diagnosis of Neural Disorders)。

核心提示:中国科学院心理研究所王晶研究员课题组在全基因组关联学习(genome-wide association study, GWAS)研究中取得重要成果。课题组成功开发了基于通路的GWAS数据网络分析平台——i-GSEA4GWAS。该平台用于鉴别与疾病表型相关的通路/基因集,以进一步研究和揭示疾病致病机理。

痤疮是无论男女都深恶痛绝的皮肤疾病。由于这种病在青少年人群的发病率可高达90%以上,因而又被形象地称为青春痘。偶尔在脸上发现一颗小痘痘也许已让你苦恼不已,更别说会形成结节、囊肿乃至留下瘢痕的重型痤疮了。日前,中国科学家发现汉族人群中重型痤疮的发生与2个易感基因的变异相互关联。研究结果昨天发表在《自然-通讯》上。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,好发于育龄期女性,可引起患者多系统、多器官受累,严重者可危及生命。SLE是由多个易感基因参与的复杂疾病,我国患者数高达数百万,是广受关注的疾病。

报告围绕使用全基因组关联研究(Genome Wide Association Studies, GWAS)检测单个DNA突变(单核苷酸多态性/SNPs)与疾病的相关性。GWAS为人们打开了一扇通往研究复杂疾病的大门,将在患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较,找出所有的变异等位基因频率,从而避免了像候选基因策略一样需要预先假设致病基因。吴博士重点介绍了其在儿童多动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)患者基因库中筛选出来的几个基因,并以代谢性谷氨酸受体为例,介绍了其在个体性药物研发方面的应用和前景。药理二室师生积极听取了本次报告并参与讨论。

中国科学院心理研究所王晶研究员课题组在全基因组关联学习(genome-wide association study, GWAS)研究中取得重要成果。课题组成功开发了基于通路的GWAS数据网络分析平台——i-GSEA4GWAS。该平台用于鉴别与疾病表型相关的通路/基因集,以进一步研究和揭示疾病致病机理。

痤疮是最常见的损容性皮肤病之一,重症痤疮更令患者深受困扰。为了深入了解重型痤疮的发病机理,昆明医科大学第一附属医院何黎主任、中国科学院张亚平教授的科研团队对两个独立的中国汉族人群进行了全基因组关联分析(GWAS),发现DDB2SELL两个基因上的单核苷酸多态性(SNP)可能增加患重型痤疮的风险。

《健康报》头版报眼位置刊发文章“编码变异捕获红斑狼疮易感证据“

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全基因组关联学习是一种对全基因组范围内的常见遗传多态性(主要是单核苷酸多态性-single nucleotide polymorphisms, SNPs)进行总体关联分析的方法,适用于包括精神疾病(mental disorder)在内的复杂疾病的研究。传统GWAS数据分析方法对SNP/基因独立的进行分析,忽略了复杂疾病的多基因联合效应。为解决上述问题,近年来基于通路的研究原则被引入到GWAS数据分析,检测包含多个基因的通路和性状的关联。基于上述观点,王晶课题组成功研究开发了基于通路的GWAS分析方法和工具,通过网络服务的方式供世界范围相关研究工作者使用(i-GSEA4GWAS,URL: http://gsea4gwas.psych.ac.cn)。课题组使用i-GSEA4GWAS对一种精神疾病——双向情感障碍(bipolar disorder)的GWAS数据进行了分析,并发现了新的可能的疾病相关通路/基因集。

SNP是指由单个核苷酸的改变而引起的DNA序列变化。这些变化可能导致不同人群在特定疾病上呈现出易感性差异。“GWAS研究可将患者全基因组范围内检测出的SNPs位点与对照组进行比较,找出所有的变异等位基因频率。”何黎告诉果壳网,现阶段孤立而零散的候选基因研究方法不能适应探究多基因疾病致病机制的需求,和GWAS研究可以避免旧有方法的弊端。

12月12日,国际风湿病学顶级期刊《风湿病学年鉴》(Annals of theRheumatic Diseases)在线发表了由复旦大学华山医院、中日医院、安徽医科大学等牵头,北京协和医院、北京大学人民医院、上海交大仁济医院等共同参与完成的我国首项SLE全基因组编码变异研究。

该项研究得到了中国科学院心理研究所青年科学基金(O9CX115011)和北京市科学技术委员会北京市科技新星计划的资助。

研究者最初对1,056位患有重型痤疮的患者和1,056位对照受试者进行了GWAS初筛研究,随后又对另外1,860位重型痤疮汉族患者及3,660位对照受试者进行了一次独立的验证分析。“受试者主要来自以云南、四川、湖南、湖北、安徽为代表的中国南方地区,及部分以内蒙古、陕西、山东为代表的中国北方地区。”何黎告诉果壳网:“志愿者为散发病例,样本间均没有亲缘关系。”与病例组性别、籍贯相匹配且无痤疮病史的健康人群则被选为对照组。

该研究首次利用定制外显子芯片,对中国汉族人群5,004例SLE患者和8,179例健康对照进行大规模的编码变异筛查,再利用Sequenom平台在独立的5,099例病例和8,147例对照中对32个提示性SNPs进行基因分型验证,发现了4个全新的SLE易感基因或位点(参与多个免疫应答和刺激反应的相关通路),同时发现了3个可能与疾病发病风险直接相关的编码变异。此项研究为SLE遗传学发病机制提供更多“精准”证据。

关键字:基因 通路 信息 疾病 研究

图片 2GWAS初筛分析结果。图片来源:Li He, et al. (2014)  Nature Communications.

目前,世界范围内通过全基因组关联分析研究已经鉴定出90多个SLE易感位点,但仍无法全面阐释SLE的发病过程与机制,因为GWAS发现的疾易感位点大部分位于基因组非编码区内,提供的发病机制“直接线索”较为有限,未被发现的编码变异是复杂疾病“遗传性缺失”的原因所在。本研究并列通讯作者中日医院崔勇教授表示,基于外显子芯片的全基因组编码变异研究正是为了解决这一问题而出现的研究策略和技术路线,可用于发现与疾病发病风险直接相关的编码变异,有望成为将来SLE领域直接可用的精准医学靶点或标志物。

对初筛中差异显著的位点及部分候选基因位点共计101个SNP进行了验证,并将验证结果与初筛结果进行合并分析后,发现有3个SNP位点与重型痤疮密切相关。分别位于基因座11p11.2和1q24.2,并发现其所在基因座中的2个基因DDB2和SELL可能是中国汉族重型痤疮新的易感基因。何黎指出,与重型痤疮相关的3种SNP类型在汉族人群中的分布不存在显著的性别差异。

本研究牵头人复旦大学华山医院张学军教授表示,遗传学研究是精准医学的重要基础,本研究的开展得益于长期建立的SLE大型队列,既是探讨发病机制的临床基础研究,更是一项意义重大的临床研究,可建立SLE临床表型与遗传学发病机制之间的深入联系,有助于开发新型防诊治方案,推动SLE基础研究和临床应用水平的提升。

这两个易感基因分别与雄激素代谢、炎症过程和疤痕形成有关:DDB2基因的表达产物是一种DNA结合蛋白(DNA损伤特异结合蛋白2),能够介导组蛋白H3、H4的泛素化,促使蛋白降解——而“H4在人皮脂腺细胞中是抗微生物反应的主要成分之一。”而皮脂腺中的痤疮丙酸杆菌正是​青春痘的罪魁祸首。何黎告诉果壳网:“DDB2还是一个新发现的与雄激素受体有相互作用的蛋白,可能与雄激素受体的泛素化相关,从而导致雄激素受体蛋白的降解。”SELL基因则编码L-选择素(L-selectin),在皮肤炎症中起到重要介导作用。“选择素蛋白在炎症和伤口愈合过程中发挥重要作用。”何黎指出:SELL基因序列的变化可能影响与重型痤疮相关的炎症过程及瘢痕形成。

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这项研究率先以GWAS策略对中国汉族人群重型痤疮开展了大样本的易感基因研究,发现了2个新的易感基因,“这开创了我国皮肤学痤疮研究领域的先河,标志着我国皮肤学在痤疮研究领域跻身国际学术前沿。”但何黎表示,他们团队还将毫不懈怠地继续开展重型痤疮易感基因的功能研究。“系统深入开展中国汉族人群重型痤疮易感基因SELLDDB2在患者和对照中的表达水平及其蛋白在疾病发生机制中的功能研究。”何黎透露。

图片为鉴定11q13.3易感区域中富集的调控元件

根据这项研究结果,医务人员在治疗重型痤疮时,需要平衡患者的雄激素水平、保持皮肤水油平衡并进行抗炎治疗。何黎表示,这两个易感基因的发现,不但为重型痤疮的早期诊断、早期干预供了理论依据,也为相关药物及医用护肤品的研发提供了靶点。

161例SLE病例和155例健康对照的外周血单个核细胞中TPCN2基因的表达水平;

编辑的话:中国科学家在优秀期刊上发表学术论文一直是果壳网所希望报道的消息。我们也期待科研人员能够与我们携手分享学术成果,在果壳网介绍自己的研究。详情请见:《科研工作者们,果壳网向您约稿!》

在109例健康对照的原代CD19 B细胞中检测rs10750836对TPCN2基因的表达数量性状基因座调节作用;

信息来源:Nature

在HeLa细胞中采用双荧光素酶报告分析含有rs10750836的1955bp片段的活性;

参考文献:Li He, et al. Two new susceptibility loci 1q24.2 and 11p11.2 confer risk to severe acne. (2014)  Nature Communications.

在原代CD19 B细胞中对本文新鉴定的7个SNPs进行调控元件富集分析。

文章题图:shutterstock友情提供

 

宣传办仇玉青科研处闻雷雷供稿

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