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5亿美元收购Dezima,礼来停止

2019-12-28 07:38

安进15.5亿美元收购Dezima, HDL还是LDL? 说起CETP抑制剂那故事就多了。他汀是历史上最成功的药物,降低所谓的坏胆固醇LDL-C。另一类所谓好胆固醇HDL-C则被认为有心脏保护作用,所以他汀纷纷退役后寻找升高HDL-C成为一个重要投资方向,但这个事情十分复杂。HDL-C的心脏保护作用来自临床观察,即HDL-C高的人群比正常人心脏病发病率低。但HDL-C和很多因素如生活习惯混杂在一起,尤其是和LDL-C负相关,所以这个关联并不可靠。事实上比较干净的人体基因变异导致的低HDL-C并没有增加心脏病风险。所以升高HDL是否能保护心脏理论基础比较薄弱,至少不是通过任何手段升高HDL-C都会收益。事实上好几个升HDL-C药物如默沙东的Tredaptive已经因安全问题撤市。最早的HDL假说是指降低HDL可能减慢血管壁胆固醇的转移。没说升高HDL可以保护心脏,更没说升高HDL-C可以保护心脏,HDL-C只是一个非特异标记。

在证明无效后,礼来停止其备受关注胆固醇治疗药物的一项后期试验,这使得其股价下跌逾 9%,同时也给这类潜在有利可图的药物带来更大的不确定性。礼来在 10 月 12 日宣布的这次失败也波及到了默沙东的股票,该公司目前成为仅存的仍在积极推进 CETP 抑制剂类药物研究的主要制药商。

美国顶尖心脏医生表示,在礼来 CETP 抑制剂药物未能降低心脏病发作及中风后,默沙东豪赌的类似胆固醇药物成功的几率大幅减小。礼来日前表示,该公司正停止其口服药物 Evacetrapib 一项有 1.2 万患者参与的研究。

又一跨国巨头心血管药失败!围观热门靶点失败史 图片 1

CETP的作用就更不靠谱。CETP变异人群确实HDL-C高,但心脏病发病率并不低。一个早期的小鼠实验发现过度表达CETP会增加动脉硬化,但后来的类似实验并没有重复这个结果。另一个重要实验是抑制兔子CETP可以降低动脉硬化,但那个实验对照组的胆固醇极低。这两个动物实验是CETP药物研发的主要根据,但现在看来并不可靠。过去10年有6个大型临床观测实验均发现CETP水平和心血管事件负相关,即CETP水平越低风险越大。诡异的是在所有发表的CETP临床试验中都没有提到这些负面实验结果。是厂家自欺欺人、还是故意误导竞争对手、还是认为观测研究不可靠就不得而知了。

「今天的消息对礼来是负面的,我们预测投资者也可能会联想到默沙东,」Evercore ISI 分析师 Schoenebaum 在一份研究报告中称。默沙东的股价下跌了 2.5%。

在早期研究中,这款药物使「坏」LDL 胆固醇降低 30%-50%,同时使「好」LDL 胆固醇水平升高一倍。但对胆固醇水平的这种影响最终未能改善患者的健康,从而使得采用这种途径来治疗心脏疾病的希望落空。

15天前,礼来宣布停止CETP抑制剂类心脏病药物Evacetrapib的研究。

辉瑞的torcetrapib是第一个进入三期临床的CETP抑制剂,结果因为死亡率高于对照被提前终止。当时总结的教训是torcetrapib有升高血压的副作用,但这个作用二期临床已经知道,只有~3毫米汞柱。辉瑞认为不会造成显着危害,事实上可能也不是主要因素因为中风死亡并无增加,而且死亡患者的平均血压并没有高于对照。如果血压不是主谋那么下一个怀疑对象就是CETP本身,但罗氏、默沙东、和礼来显然持不同意见。罗氏的dalcitrapib已经终止,但anacitrapib和evacitrapib的大型三期临床如期进行,结果都会在明年揭晓。

礼来的药物 Evacetrapib,如同竞争的 CETP 抑制剂一样,其旨在大幅升高「好」的 HDL 胆固醇,同时降低「坏」的胆固醇水平。目前的胆固醇治疗药物为他汀类,如辉瑞的立普妥,这类药物通过降低 LDL 水平而阻止动脉阻塞,但其对保护心脏的 HDL 几乎没有影响。

目前,在这种新类型 CETP 抑制剂药物中,默沙东的 Anacetrapib 已是仅有的一款药物,其仍在后期试验中。一项由 3 万名患者参与的研究数据有望 2017 年获得,数据将表明该药物是否能够降低心脏病发作及中风发生率。华尔街分析师估计,如果能够获得批准,这款药物可能会达到 100 亿美元的年销售额。

15天后,另一个跨国巨头宣布其一款药物在一个急性冠脉综合症的大型三期临床失败。

那么安进花这么大价钱买的是这个极其诡异的HDL-C疗效吗?我估计不是。前面讲过TA-8995可以降低48%的LDL-C,这是其价值所在。去年的IMPROVE-IT证明非他汀药物降低LDL-C同样有心血管收益,所以CETP抑制剂也估计会有同样效果,事实上默沙东和礼来对他们CETP的心血管收益期望值也基本根据LDL-C的降低计算。只要HDL-C作为无害旁观者安进就有账算。但这个后果也不是板上钉钉的事,现在又有理论说胆固醇蓄积不如蓄积物崩解重要。额的神啊,这还让不让人活了?

礼来表示,该公司根据一个独立数据监察委员会的建议停止 Evacetrapib 的研究,该委员会称这款药物没有充分的疗效。礼来补充称,这项研究不是因为安全性问题而停止。

但 CETP 抑制剂的前景变得暗淡起来,华尔街分析师 10 月 12 日预测,这对于刚刚在美国市场获批上市的能够大幅降低 LDL 胆固醇的一类竞争药物是个好消息。在礼来做出停止试验决定之后,安进与再生元制药的股价出现上涨,因为它们的 PCSK9 抑制剂注射剂药物消除了一项竞争。

这次的是GSK的p38MAP激酶抑制剂Losmapimod。

杰富瑞集团分析师 Holford 一直预测 Evacetrapib 会在 2017 年获得批准,并最终为礼来产生 50 亿美元的年销售额。他现在预测这款药物不会有销售额,即使礼来会在更小规模的研究中继续对这款药物进行测试。

「作为合理药物靶的 CETP 抑制剂点今天都没有了,」洛杉矶西奈心脏中心动脉粥样硬化研究主任 Shah 博士在提及礼来的失败时称。「对于寻求心脏保护的心脏病专家来说,这些药物是一个梦想,但它们没能变成现实。」

CETP抑制剂——大咖就剩个默沙东

辉瑞的 CETP 抑制剂 Torcetrapib 在一项投资 8 亿美元的大规模研究中被发现与死亡相关后,于 2006 年被停止研究,从而使得辉瑞认为这款药物会获得批准并产生逾 100 亿美元年销售额的希望落空。第二款 CETP 抑制剂是罗氏的 Dalcetrapib,这款药物的研究因缺乏受益于 2012 年停止。

克里夫兰诊所心脏内科主任 Nissen 博士指出,礼来的失败延续了同类药物中其它两款备受瞩目药物的命运。辉瑞的 Torcetrapib 在 2006 年因安全性担忧而中止,而罗氏的 Dalcetrapib 在 2012 年因缺乏临床受益而停止。

曾经,多个跨国巨头都对其在研的CETP抑制剂抱有极高的期望,包括辉瑞、罗氏等。

默沙东正在为其候选药物 Anacetrapib 进行一项后期试验,试验结果有望于 2017 年获得。 在中期研究中,默沙东的这款药物使 HDL 水平大幅升高到 138%,同时使 LDL 降低 40%。但最大的问题是这款药物能否安全地降低死亡、心脏病发作及中风,而这些目标其竞争对手没有达到。

「在棒球运动中你不会得到四个打击,」他在提及默沙东候选药物前景时称。Nissen 是礼来该停止研究的主席,这项研究涉及了 37 个国家的 540 个试验中心。默沙东在一份电子邮件声明中表示,该公司期待更好地理解礼来突然中止 Evacetrapib 的决定,但默沙东仍对其药物潜在的成功有信心。

在这条路上,最早停下来的跨国巨头是辉瑞,2006年末时,他们发现投资了8亿美元、研发管线上最大的希望血脂调节剂Torcetrapib在关键性的试验中被发现可能增加患者死亡和心血管事件的风险,于是,只能中止了这一CETP抑制剂药物的开发。

分析师表示,默沙东的药物已是仅存的一款 CETP 抑制剂,对于最近获批的两款 PCSK9 抑制剂胆固醇药物来说,它仍是一个潜在的强大竞争对手,PCSK9 抑制剂可使 LDL 水平降低 60%,超过了仅使用他汀药物所能达到的效果。

CETP 抑制剂可阻断一种能将 HDL 胆固醇转变成 LDL 胆固醇的蛋白,从而导致更高水平的 HDL 和较低水平的 LDL。相比之下,他汀类药物通过降低肝脏胆固醇的产生而发挥作用。安进与再生元的治疗药物通过阻断一种叫 PSCK9 的蛋白起作用,PSCK9 在体内的正常功能是使进入血流的 LDL 胆固醇达到最低水平。

随后,多家公司跟随辉瑞停下了脚步。

这两款 PCSK9 抑制剂药物是再生元与赛诺菲的 Praluent,以及安进的 Repatha,两款药物均被认为是潜在的重磅炸弹产品。位于印第安纳波利斯的礼来目前未进行其它心血管药物的后期试验,心血管疾病是该公司涉足的七大关键领域之一。

然而,投资者仍在等待 PCSK9 抑制剂实际降低心脏病发作及中风的证据,而不仅仅是降低胆固醇。再生元 Praluent 的这种结局试验数据有望 2016 年晚期获得,而 Repatha 试验的这种结局试验数据有望 2017 年获得。

当时,罗氏还在坚持。但这个坚持也仅多撑了几年,2012年5月,罗氏在对Dalcetrapib的III期试验进行中期评估,发现其在提高HDL-C方面缺乏疗效,最终放弃此药的开发。

华盛顿特区 MedStar 心脏和血管研究所心脏内科主任 Taylor 博士称,认为 PCSK9 抑制剂具有心脏保护作用是不明智的,因为它们降低了 LDL 水平。「直到你看到试验结果,一切都会不一样了,」他表示道。如果默沙东 Anacetrapib 的结局数据证明是阳性的,那么与需要注射的 PCSK9 抑制剂相比,这款药物可能是患者更喜欢的方式。

而在当年的美国心脏协会年会上,罗氏公布数据,解释当初放弃Dalcetrapib的原因时,礼来的高级医学总监JeffreyReismeyer还嘲笑它们“只不过是CETP的弱抑制剂”,而礼来的Evacetrapib则是“强抑制剂”。

当时,他坚信自己不会重蹈失败者的覆辙。但三年后,礼来根据一个独立数据监察委员会的建议停止Evacetrapib的研究,该委员会称这款药物没有充分的疗效。

于是,默沙东的Anacetrapib成为目前跨国巨头中仅存的一款CETP抑制剂,该候选药物正在进行一项后期试验,试验结果有望于2017年获得。在这之前的中期研究中,默沙东的这款药物使HDL水平大幅升高到138%,同时使LDL降低40%。

但目前这类药物最大的问题是能否安全地降低死亡、心脏病发作及中风——特别是礼来的Evacetrapib失败后,默沙东的Anacetrapib将背负更大的压力。

不过,回顾默沙东看着对手们一个个倒在CETP抑制剂这条路上时,他的态度一直是谨慎小心的,他们也采取了分步走的策略,一步步小心验证Anacetrapib的安全性及疗效。

虽然,跨国巨头中默沙东的Anacetrapib目前硕果仅存,但还有一些小型公司并没有放弃这个靶点。去年就有消息称荷兰一家小型生物科技公司的CETP抑制剂在2b期研究中获得了成功,获得在此道路上继续前行的资格。

p38MAP激酶抑制剂——毁人不倦

p38MAP激酶是细胞内重要的激酶,p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四种亚型,可以由细胞外的多种应激包括紫外线、放射线、热休克、炎症因子、特定抗原及其他应激反应活化。许多药企试图开发p38MAP激酶抑制剂,不过更多的是用于关节炎,少数用于COPD以及心脏病。

不过,目前绝大多数企业都以失败告终,包括GSK。

而且,GSK并不是第一次倒在p38抑制剂这条路上,更早之前,其一个用于治疗关节炎和COPD的p38MAPK抑制剂dilmapimod因为疗效不明显,已经停在了II期临床。

至于Losmapimod这个用于心脏病的p38MAP激酶抑制剂早在II期临床时就没有达到主要终点,所以它的III期失败似乎并不让人惊讶。

这个靶点失败的案例实在太多了,那个“终止”“退出”“无进展”的候选药物名单已经接近120个。有人直接称其为“毁人不倦的靶点”,因为它有着非常诱人的临床前和生物学,但往往在投入巨资和时间后,才发现一无所获。

不知道目前所剩不多的这几个候选药物,有多少能坚持到最后?

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