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遗传发育所在小鼠中证实孕期感染寨卡病毒有望

2019-08-16 23:42

美国耶鲁大学一项动物实验显示,寨卡病毒可能会在雌鼠体内,主要是阴道里存在并增殖数天,并经阴道扩散、感染胎儿大脑,给胎儿造成伤害。

2015年年中以来,寨卡病毒感染在南美洲暴发并在全球范围内播散蔓延。与之前比较温和的病情相比,2015年美洲疫情爆发特别值得人们警惕,当寨卡病毒在巴西爆发的同时,突然出现了大规模小头畸形的婴儿出生,这些婴儿的母亲大多感染了寨卡病毒。中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组先前在小鼠中的相关研究首次证实了寨卡病毒确实是导致小颅畸形的直接原因。

2015年年中以来,寨卡病毒感染在南美洲暴发并在全球范围内播散蔓延。与之前比较温和的病情相比,2015年美洲疫情爆发特别值得人们警惕,当寨卡病毒在巴西爆发的同时,突然出现了大规模小头畸形的婴儿出生,这些婴儿的母亲大多感染了寨卡病毒。中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组先前在小鼠中的相关研究首次证实了寨卡病毒确实是导致小颅畸形的直接原因。

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这项研究发表在新一期美国《细胞》杂志上。负责研究的耶鲁大学教授岩崎明子在一份声明中说:“这项发现对女性可能具有重要意义,而不仅仅是孕妇。阴道是寨卡病毒增殖并可能传染伴侣之处。对孕妇而言,寨卡病毒的阴道传播可能对发育中的胎儿产生很大影响。”

大多数寨卡病毒感染者症状温和,公众主要担心的是寨卡病毒感染孕妇可能导致新生儿小头症。目前尚无针对寨卡病毒感染的有效治疗方法和疫苗。因此,如何预防与治疗孕妇寨卡感染显得尤为重要。

大多数寨卡病毒感染者症状温和,公众主要担心的是寨卡病毒感染孕妇可能导致新生儿小头症。目前尚无针对寨卡病毒感染的有效治疗方法和疫苗。因此,如何预防与治疗孕妇寨卡感染显得尤为重要。

▲ 图为在北京中国科学院遗传与发育生物学研究所,一名研究人员在展示感染寨卡病毒的哺乳动物小鼠神经干细胞图像。

寨卡病毒通常通过蚊虫叮咬传播,但最近一些研究证实,这种病毒也能通过性行为传播,不过人们不清楚病毒是否会在女性阴道内复制。为此,岩崎明子等人利用小鼠进行观察,小鼠通常不太容易感染寨卡病毒,研究人员通过基因工程手段培育出对寨卡易感的小鼠。

许执恒研究团队与多个单位(包括军科院秦成峰团队)通力合作进行了药物筛选和相关研究,最终许执恒研究组发现含有高滴度中和性抗体的寨卡病人康复期血清,可防治病毒感染胎儿的大脑,预防小头畸形症的发生。通过颅内注射的方法让胎鼠大脑感染寨卡病毒,并在感染后注射病人康复期血清。许执恒研究组发现,康复期血清中的中和性抗体在体外能够有效抑制寨卡病毒的复制;在体内能通过胎盘及血脑屏障,非常明显地减少胎儿大脑中的病毒数量,保护胎儿。因此,在小鼠模型上的研究表明,孕期感染寨卡病毒有望治愈。该研究为寨卡病毒感染的治疗提供了极为重要的线索。

许执恒研究团队与多个单位通力合作进行了药物筛选和相关研究,最终许执恒研究组发现含有高滴度中和性抗体的寨卡病人康复期血清,可防治病毒感染胎儿的大脑,预防小头畸形症的发生。通过颅内注射的方法让胎鼠大脑感染寨卡病毒,并在感染后注射病人康复期血清。许执恒研究组发现,康复期血清中的中和性抗体在体外能够有效抑制寨卡病毒的复制;在体内能通过胎盘及血脑屏障,非常明显地减少胎儿大脑中的病毒数量,保护胎儿。因此,在小鼠模型上的研究表明,孕期感染寨卡病毒有望治愈。该研究为寨卡病毒感染的治疗提供了极为重要的线索。

◀ 图为许执恒研究员在介绍小头畸形症状表现。郭静原摄

研究显示,即便在正常小鼠的阴道里,寨卡病毒也能存在并复制,最多可达4到5天。“这是这个研究最让我们意外之处。”岩崎明子说。

该研究结果于12月6日发表在《细胞研究》(Cell Research,doi: 10.1038/cr.2016.144)上,许执恒研究组的博士后王硕和研究生洪帅为本文的共同第一作者。该研究得到了基金委重点研究项目和中国科技部重大计划项目的支持。

该研究结果于12月6日发表在《细胞研究》(Cell Research,doi: 10.1038/cr.2016.144)上,许执恒研究组的博士后王硕和研究生洪帅为本文的共同第一作者。该研究得到了基金委重点研究项目和中国科技部重大计划项目的支持。

▶ 2015年以来,寨卡病毒感染在南美洲爆发并在全球范围内扩散蔓延。

他们还发现,寨卡病毒在阴道里比在其他感染部位更容易增殖。

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(中科院遗传与发育生物学研究所供图)

此外,研究人员还观察了阴道感染寨卡病毒对胎鼠的影响。结果在正常小鼠中观察到胎鼠发育减缓与大脑感染情况,而在转基因小鼠里观察到寨卡病毒在胎鼠中增殖失控,导致自发性流产。

遗传发育所在小鼠中证实孕期感染寨卡病毒有望治愈

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近日,国际一流学术期刊《细胞·干细胞》在线发表了中国科学家团队撰写的文章。该研究由中科院遗传与发育生物学研究所许执恒团队与军事医学科学院微生物流行病研究所秦成峰团队合作,首次建立寨卡病毒小头畸形动物模型,并证实寨卡病毒可以直接导致小头畸形的发生。

去年以来,寨卡病毒在巴西等美洲国家持续肆虐。绝大多数寨卡病毒感染者症状温和,但公众主要担心寨卡病毒导致新生儿小头症。目前尚无针对寨卡病毒的有效治疗方法和疫苗。

2015年以来,寨卡病毒感染在南美洲爆发并在全球范围内扩散蔓延,我国已发现十多例寨卡病毒感染病人,引发多方关注。寨卡病毒是什么?它与新生儿小头畸形症状之间存在何种必然联系?

这一次,中国科学家团队跨学科合作,为我们找出答案。

疯狂病毒,扩散蔓延

曾几何时,寨卡病毒甚至还入不了科学家们的“法眼”。

寨卡病毒是一种通过蚊虫进行传播的虫媒病毒。早在1947年,该病毒就偶然凭借黄热病监测网络在乌干达寨卡丛林的恒河猴中发现,相隔5年后,人们又在乌干达和坦桑尼亚人群中发现寨卡病毒。而早期的寨卡病毒活动一直较为隐匿,多年来仅在非洲和南亚地区存有寨卡病毒感染散发的少量病例。

“这并不是一种新型病毒,以前只有很少人关注它。”秦成峰介绍,人感染寨卡病毒后,出现临床症状表现的病例仅占20%至25%,且一般症状较轻,可能会引起发热、关节痛,或是皮疹,出现的症状2至7天即能自愈,重症与死亡病例尚属罕见。

然而,2007年后,寨卡病毒开始在西太平洋群岛上大规模爆发流行。到2013年10月,法属波利尼西亚地区也爆发寨卡病毒疫情,发病人数上万例。直至2015年,病毒扩散到南美洲,疫情持续发酵,并在发病症状上出现突变,不断增强。

值得关注的是,2015年3月至2016年3月间,寨卡病毒在巴西爆发,确诊了6000多名新生婴儿患有小头畸形,比往年高出20倍,而这些婴儿的母亲大多感染了寨卡病毒。

小头畸形,顾名思义是指胎儿在子宫内或婴儿期大脑发育异常,从而导致头部明显变小,属于一种罕见疾病。患有小头畸形症的婴儿在生长发育过程中大脑发育明显异常、智力发育显著迟缓,有的患儿还会出现癫痫、运动障碍、语言障碍及行为异常等。

从病毒在全球大范围爆发,到巴西新生儿小头畸形病例的激增,截至2016年1月,至少在非洲、亚洲、美洲的45个国家出现寨卡病毒传播的证据。鉴于该病毒在全球流行的严重性,国际卫生组织于今年2月宣布寨卡病毒感染为“国际关注的突发公共卫生事件”。

寨卡病毒是否能够诱发新生儿小头畸形症的产生?学界一直争论不断,却始终未能提供科学依据加以证实。此后,全世界众多研究机构都在铆足马力投入研究,以确认新生婴儿小头畸形和孕妇感染寨卡病毒的直接关联性。

独辟蹊径,破解难题

今年3月,在美国工作的4名华人科学家明国莉、宋洪军、唐恒立和金鹏带领4个研究组联合攻关,他们发表的一项新研究显示:寨卡病毒能感染并杀死对大脑发育至关重要的神经干细胞,但仍没有直接得出母体感染寨卡病毒会导致新生婴儿小头症的结论。

与此同时,和许执恒、秦成峰研究团队“撞期”发布的还有英国《自然》杂志上刊登的巴西科学家同以小鼠为模型的寨卡病毒研究成果。

许执恒表示,与其他科学家采用的实验方法不同的是,他们期望能够为寨卡病毒和小头畸形的关联研究提供更为直接的证据。“国际上一般采用的方法是将寨卡病毒注射到小鼠母体的腹腔或皮下,病毒在母体内产生强烈的免疫反应,进而对胎儿造成影响,但实验结果往往表现出来就是一堆死胎,团队随后放弃了这种做法,我们更想知道导致胎儿小头畸形的直接原因是什么。”

“相较于国外A→C式的研究论证,从感染孕鼠到胚胎感染再到小头畸形,这中间是有‘黑匣子’的,科学家们依然不知道发生了什么。而我们团队的做法则从A→B式入手,直接将少量寨卡病毒注入孕鼠胚胎的脑部,取得寨卡病毒和小头畸形之间直接相关的证据。”秦成峰说。

“只有3天,病毒量便增加300多倍。5天后,小鼠胎儿的脑部宽度和长度明显缩小。”许执恒介绍,研究团队在哺乳动物小鼠中发现寨卡病毒可以于胚胎脑内快速复制,并感染神经干细胞,造成神经干细胞的增殖与分化异常,以及神经元的大量死亡,最终导致大脑皮层变薄和小头畸形。

此外,研究团队还对感染寨卡病毒的小鼠和它未感染的“兄弟姐妹”进行了全基因组表达谱的对比分析。“我们发现,大量与免疫、小头畸形、寨卡病毒的潜在受体及细胞凋亡相关的基因出现明显异常。”许执恒表示,实验结果证明,由寨卡病毒引发的免疫反应可能直接影响了胎儿的脑部发育,此项研究也为进一步探索寨卡病毒致病机制和相关治疗打下了良好基础。

“未来,我们还将合作针对疫情筛选潜在有用的药物和疫苗,并试验不同途径进入小鼠母体或胚胎的方式,观察治疗效果。”许执恒说。

强强联手,本土造就

“没有上百次,也得有好几十遍了。”当《经济日报》记者询问起研究团队在实验过程中往小鼠胚胎脑部注射病毒的次数时,许执恒已经记不太清了,“小鼠的怀孕周期一般是19.5天至20天,而从它怀孕次日起,我们就开始进行实验和监测,不断地探索,等待出现小头畸形症状的那一刻”。

“怀孕第7天时,胚胎还只是小鼠子宫内鼓出来的一小点,这时候只能采用盲打,将病毒通过纤维针注射进胚胎周围,却导致胎儿全部死亡流产。”许执恒告诉记者,直到胚胎生长到第10.5天至13.5天,团队借助强光灯照射,透过孕鼠子宫瞄准胚胎内不到1毫米左右的脑腔,实施病毒注射。结果发现,在13.5天时注射病毒,5天后即能观察到小头畸形的小鼠。“国际上专门研究小头畸形的实验室大约3家至5家,我们的这种专业技术在全世界屈指可数,而拥有专业技术的团队往往又缺少病毒研究方面的合作伙伴。”许执恒说。

许执恒表示,正因有了秦成峰团队的加入,提供测试不同病毒量、不同时间点的注射等科研帮助,进一步筑牢动物实验基础,推动前后两个团队之间的默契配合。

从今年2月初拿到病毒样本后开始实验,研究团队仅用时几个月,便超越几十家来自世界各地的实验室的研究进度,及时掌握寨卡病毒直接导致小头畸形的有力证据,中国科学家们把此次成果的得来不易归结于跨学科之间的强强联手。

“寨卡病毒与登革热相近,同属于黄病毒家族,而黄病毒研究此前从来没有过与神经发育领域的交集。这一次,恰恰是两个学科结合在一起全力合作,才得以在短时间内赶超国外已开展多年的研究工作。”秦成峰说。

中国科学家们向着一致的研究目标,彼此怀揣着各自研究领域的扎实技术,一拍即合,便促成了“中国式”跨学科研究的成功交付。

“相对于全球数以万计的寨卡病毒疫情爆发,我国仅有不到20例感染患者。”而最终达到领先于世界的科研水平,秦成峰的话语里难掩自豪,“2个本土实验室,以及我们完全出自本土的科研团队,就连进行试验的病毒株也是由国内输入性病例的血液中分离而来,目前实验能够取得如此成果,这确实令人吃惊”。

(原载于《经济日报》 2016-06-11 05版)

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